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2021年4月28日

中大發現新方法將肝腫瘤由「冷」轉「熱」
激活免疫T細胞滅癌 助發展更有效的新免疫療法

2021年4月28日
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中大醫學院生物醫學學院鄭詩樂教授(左),聯同中大醫學院病理解剖及細胞學系系主任杜家輝教授進行的研究,發現一種名為HDAC8的促癌基因是導致癌腫瘤排斥免疫細胞的關鍵。

免疫療法是治療癌症其中一個主要方案。免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitor)可激活免疫T細胞,恢復其殺滅癌細胞的功能,令腫瘤縮小並提高患者存活率。然而,大部分肝癌(即肝細胞癌)屬於「冷腫瘤」,會排斥T細胞。

香港中文大學(中大)醫學院研究團隊最新研究發現,一種名為HDAC8的促癌基因是導致癌腫瘤排斥免疫細胞的關鍵。抑制HDAC8有助重新編程腫瘤細胞的「表觀遺傳基因組」,增加T細胞在腫瘤中的浸潤(即將之變成「熱腫瘤」)。團隊的研究亦顯示,使用HDAC8和免疫檢查點抑制劑的新型合併免疫療法,可以令帶有肝細胞癌小鼠的腫瘤消失最少15個月,而且暫未有證據顯示有關療法存在副作用。研究結果已於《科學轉化醫學》期刊發表。

究解釋腫瘤排斥T細胞以及其「突破」屏障進入腫瘤的機制

過往的臨床研究已表明,免疫療法對肝細胞癌患者的有效率僅10%至20%,主要原因是大多數肝細胞癌屬於「冷腫瘤」,會對T細胞進行排斥。換言之,猶如士兵的T細胞即使武裝起來,也無法接近並攻擊癌細胞這個敵人。

為了解肝細胞癌如何逃過T細胞的攻擊,中大醫學院科研人員進行了一系列臨床前研究。他們發現HDAC8是維持腫瘤排斥T細胞的關鍵因素,特定的HDAC8抑制劑令肝癌細胞產生能吸引T細胞的分子。團隊於帶有肝細胞癌的小鼠模型,證實抑制劑可增加腫瘤內的T細胞浸潤。

中大醫學院生物醫學學院教授樂教授表示:「對我們而言,能確認促癌基因HDAC8的作用相當重要,因這有助掌握將排斥T細胞的『冷腫瘤』變成『熱腫瘤』的方法,讓T細胞『突破』屏障進入腫瘤內殺滅癌細胞。研究結果亦表明了HDAC8抑制劑能夠增強免疫療法的功效。」

新免疫療法可令腫瘤消失最少15個月

研究人員其後於帶有肝細胞癌的小鼠模型,使用一種含有HDAC8抑制劑和免疫檢查點抑制劑的新型合併免疫療法,結果發現接受這種合併療法3星期的小鼠,可以免受癌症再次攻擊,腫瘤持續消失最少15個月,且暫未有證據顯示這種有效和持久的抗腫瘤反應存在副作用。

中大醫學院病理解剖及細胞學系系主任杜家輝教授表示:「我們的研究為肝癌患者的治療帶來新希望。超過一半肝細胞癌患者有高度表達水平的HDAC8蛋白,反映我們的發現在臨床上具備很大的應用潛力。研究結果將有望提升免疫療法的功效,令更多肝細胞癌患者受惠。」

與一般HDAC抑制劑比較,研究採用的HDAC8抑制劑毒性較少,因此新療法的耐受性也較理想。教授認為,是次研究對開發治療肝細胞癌的HDAC8抑制劑具有重要價值。由於其他同樣會排斥T細胞的癌症,例如卵巢癌和胰臟癌等,亦有HDAC8蛋白過度表達的情況,因此HDAC8抑制劑或許亦能將這些「冷腫瘤」轉為「熱腫瘤」,期望日後有進一步研究進行驗證,為這些癌症患者帶來有效的免疫治療。



中大醫學院生物醫學學院鄭詩樂教授(左),聯同中大醫學院病理解剖及細胞學系系主任杜家輝教授進行的研究,發現一種名為HDAC8的促癌基因是導致癌腫瘤排斥免疫細胞的關鍵。

中大醫學院生物醫學學院鄭詩樂教授(左),聯同中大醫學院病理解剖及細胞學系系主任杜家輝教授進行的研究,發現一種名為HDAC8的促癌基因是導致癌腫瘤排斥免疫細胞的關鍵。

 

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