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二零一八年四月二十三日

中大研究發現非酒精性脂肪肝誘發肝癌的關鍵致癌基因



香港中文大學(中大)醫學院在非酒精性脂肪肝誘發肝癌的機制和治療研究領域方面取得重要進展。研究團隊發現高「角鯊烯環氧化酶」(squalene epoxidase,簡稱SQLE)誘發非酒精性脂肪肝及其相關肝癌,並進一步發現SQLE抑製劑「特比萘芬」(Terbinafine) 能有效遏止非酒精性脂肪肝誘發的肝癌細胞生長和肝癌的發生機率。是項重要發現為非酒精性脂肪肝誘發的肝癌治療提供了嶄新方向。研究成果於4月18日在國際著名醫學期刊《Science Translational Medicine》作為封面文章發表。

首次發現SQLE為非酒精性脂肪肝誘發肝癌的關鍵致癌基因

非酒精性脂肪肝是21世紀全球最嚴重的公共健康問題之一,目前大約三成的香港成年人患有非酒精性脂肪肝。非酒精性脂肪肝是肝癌的一個重要誘因,但是醫學界不清楚當中的機理,同時亦缺乏有效的治療及預防藥物。 

中大醫學院內科及藥物治療學系于君教授及其團隊將18例因非酒精性脂肪肝誘發肝癌的腫瘤組織與其正常肝臟組織進行基因排序,發現SQLE在此類肝癌患者中顯著較高。在三組獨立的肝癌患者群組中亦發現SQLE在腫瘤組織中一般也較多,而高SQLE也顯示肝癌患者的生存期縮短。

SQLE是人體內膽固醇合成的關鍵酵素。研究人員通過一系列的細胞和小鼠實驗,發現SQLE會促進細胞內膽固醇酯(cholesteryl ester)的堆積和增加細胞內氧化應激反應,啟動促癌PTEN/AKT/mTOR信號通路,引致肝癌細胞的生長。研究團隊利用基因工程,首次構建具高SQLE肝臟細胞的實驗小鼠模型,以研究SQLE對非酒精性脂肪肝病及其相關肝癌的影響。結果顯示,有SQLE基因轉變的實驗小鼠出現肝癌的機率顯著提高,由此證明SQLE是非酒精性脂肪肝誘發肝癌的致癌因素。 

研究結果有助為非酒精性脂肪肝誘發的肝癌提供新治療方向 

特比萘芬(Terbinafine,為 SQLE抑製劑)是一種臨床上使用的抗真菌藥物。研究人員發現特比萘芬可以降低SQLE引發的細胞內膽固醇酯堆積和氧化應激反應,進而抑制肝癌細胞的生長。此外,特比萘芬治療可抑制肝癌裸鼠的腫瘤生長,延長其存活期。而接受過特比萘芬治療的小鼠患上肝癌的機會也明顯下降。所有結果均顯示特比萘芬可以是治療及預防非酒精性脂肪肝誘發肝癌的方法。 

領導這項研究的中大醫學院內科與藥物治療學系于君教授表示:「我們的研究結果顯示,膽固醇合成相關基因SQLE在非酒精性脂肪肝誘發的肝癌起了關鍵作用,而特比萘芬可被考慮為治療非酒精性脂肪肝誘發的肝癌的藥物。團隊將繼續研究特比萘芬在治療及預防非酒精性脂肪肝誘發肝癌的效用,並希望將來可以把研究結果轉化到臨床應用上。」 

封面文章:
“ Squalene epoxidase drives NAFLD-induced hepatocellular carcinoma and is a pharmaceutical target” Science Translational Medicine (18 Apr 2018)
http://stm.sciencemag.org/content/10/437/eaap9840.full

 

中大醫學院內科及藥物治療學系于君教授(中)領導的研究首次發現SQLE為非酒精性脂肪肝誘發肝癌的關鍵致癌基因。團隊成員包括劉大斌博士(右)和黃子雋研究助理教授(左)。
中大醫學院內科及藥物治療學系于君教授(中)領導的研究首次發現SQLE為非酒精性脂肪肝誘發肝癌的關鍵致癌基因。團隊成員包括劉大斌博士(右)和黃子雋研究助理教授(左)。