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二零二零年十月八日

中大成功破解免疫細胞變異機理
為腎病治療燃點新希望



巨噬細胞是人體免疫系統的重要組成部分,同時充當清道夫的角色,負責檢測、清除和擊退人體內的病原體及壞死細胞。然而,過度激活的巨噬細胞卻可能加重疾病進展。在受損的腎臟中,過度激活的巨噬細胞會加速組織纖維化,令病情惡化至不可逆轉的腎衰竭。本應充當保護作用的巨噬細胞,卻成為腎衰竭的幕後黑手,其背後的機理困擾科學界多年。

香港中文大學(中大)醫學院一項最新研究成功破解箇中奧秘。研究人員通過觀察巨噬細胞在受損腎臟組織中的動態變化,發現過度激活的巨噬細胞能直接轉化成為促進組織纖維化的肌成纖維細胞,加速病情進展而導致腎功能衰退。中大團隊發現此變異的關鍵過程會令巨噬細胞不正常地表達出一個腦部神經元獨有基因Pou4f1。他們的臨床前研究顯示,針對巨噬細胞Pou4f1的基因標靶治療能夠有效阻止腎臟纖維化,為腎病治療開創新方向。研究結果已發表於國際知名科學期刊《美國國家科學院院刊》(Proceedings of the National Academy of Sciences, PNAS)。

重新平衡免疫系統成為治療腎病的新策略

腎臟是人體最重要的器官之一,負責排出體內毒素和代謝廢物。慢性腎功能疾病可分為原發性或繼發性,後者是由其他疾病引伸出來的併發症,如糖尿病、癌症、細菌和病毒感染,包括新型冠狀病毒;當病情嚴重至腎衰竭可導致死亡。腎病目前仍然缺乏有效的治療方法,因而全球有超過600萬名患者由於腎衰竭而需要接受腎臟移植。因此,找出新的治療方向以解決龐大的醫療需求尤為迫切。令人振奮的是,科學家近年發現免疫系統失衡是導致腎病的關鍵因素之一。

巨噬細胞是一種重要的免疫細胞,負責維持腎功能的運作,以及病原體的清除和組織修復﹔但巨噬細胞過度激活時,則會加速腎衰竭。對於過度激活的巨噬細胞為何會加速組織纖維化繼而導致腎衰竭,中大研究團隊深入了解其中機制,終於找到治療腎病的新方向。

中大李卓敏生物醫學講座教授及醫學院內科及藥物治療學系教授藍輝耀教授表示:「我們最近發現,在受損腎臟中的巨噬細胞會因為長期過度活躍而直接轉化成致病性的肌成纖維細胞,大大加劇疤痕組織的增生。這個引致腎衰竭的關鍵現象稱為『巨噬細胞—肌成纖維細胞轉化』(Macrophage-Myofibroblast Transition, MMT)。」

抑制巨噬細胞—肌成纖維細胞轉化 為腎衰竭治療定新方向

中大研究團隊發現,當巨噬細胞異常地表達出一個負責腦部神經元發育的轉錄因子Pou4f1時,MMT機制便會啟動。因此,透過抑制基因Pou4f1在腎臟的表達,有助制止巨噬細胞轉化為肌成纖維細胞,繼而大大減慢腎衰竭的發展。

中大醫學院病理解剖及細胞學系助理教授鄧銘權博士說明:「我們利用最新的生物信息學平台,以單細胞分辨率重建MMT的基因調控網絡,發現腦神經獨有基因Pou4f1在腎病中可能擔當重要角色。因而啟發了我們再作進一步假設,透過阻止巨噬細胞表達Pou4f1基因,減慢病人的腎功能衰退情況。」

研究團隊繼而開展臨床前研究,於兩個小鼠腎病模型進行基因治療,精準地抑制巨噬細胞中的Pou4f1基因表達,證實能有效阻止MMT的啟動,防止受損腎臟惡化。鄧銘權博士憑相關研究於2019年獲中大醫學院頒發Faculty Innovation Award。

中大醫學院病理解剖及細胞學系系主任杜家輝教授表示:「免疫療法在癌症上已被廣泛接納,現階段是探索它治療其他疾病的可能性。在是次研究中,我們確定了一個引致器官衰竭的新機制 MMT,並成功開發出一種新型免疫基因療法,作為控制腎病的新策略。」

藍輝耀教授補充:「我們亦發明了一種創新的無病毒基因治療方法,能透過它精確地抑制腎臟組織中的Pou4f1基因表達,或於將來發展出一個嶄新、有效及安全的腎病治療方案。」研究團隊現正開發能有效預防MMT的抑制劑,為腎病免疫療法開闢新方向。

此研究由中大醫學院Faculty Innovation Award、香港研究資助局、醫療衞生研究基金、創新及科技基金、廣東省科技廳粵港澳聯合實驗室及呂志和創新醫學研究所(CARE計劃)支持。研究其他主要參與者包括蒙納許大學David J. Nikolic-Paterson教授、中大張瑩瑩博士、肖軍博士及鄧昭俊博士。研究全文可參閱:https://www.pnas.org/content/117/34/20741

藍輝耀教授
藍輝耀教授

鄧銘權博士
鄧銘權博士

杜家輝教授
杜家輝教授