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香港中文大學（中大）生命科學學院及蔡永業腦神經科學中心的研究團隊日前發表最新研究，首次揭示代謝靈活性在延緩共濟失調微血管擴張症候群（Ataxia telangiectasia，A–T）小腦退化的關鍵作用。代謝靈活性是指細胞能夠根據生理狀態，在葡萄糖、脂肪等能量來源之間高效切換的能力，即在進食後有效利用葡萄糖（「合成代謝」），並在空腹時分解儲存的脂肪（「分解代謝」）以提供能量。良好的代謝靈活性對維持人體代謝穩定、調節血糖和管理體重具有重要作用。研究成果已在國際權威期刊《自然通訊》（Nature Communications）上發表。

A–T患者因缺少ATM基因（Ataxia–telangiectasia Mutated gene）導致先天性胰島素阻抗，無法有效進行「合成代謝」。患者在嬰幼兒時期斷奶後，身體難以從食物攝取足夠能量，而長期處於以「分解代謝」為主的狀態，不斷消耗體內脂肪，繼而蛋白質（尤其是由肌肉大量分解出的麩醯胺酸（glutamine）——同時亦是神經傳導物質的代謝底物）以維持基本生命活動，而非用於正常發育與生長。因此，患者自幼年即出現生長不良、肌肉流失及小腦退化等類似惡病質的症狀。

引致小腦神經元脆弱原因與潛在療法

是次研究首次證明，人類小腦中的浦肯野神經元對胰島素具高度敏感性。這些神經元在發育早期依賴胰島素信號促進其神經突生長。然而，A–T患者由於ATM基因的缺失導致胰島素信號傳導異常，使浦肯野神經元變得極為脆弱，最終引發進行性神經退化。這發現解釋了A–T患者在幼年時便出現運動障礙，並需要依賴輪椅生活的原因。

研究團隊利用小鼠進行實驗，證實補充α-酮戊二酸 （即麩醯胺酸的α-酮酸），可減輕對麩醯胺酸的需求，緩和ATM缺失造成的代謝瓶頸。同時，更好地維持肌肉亦有助改善身體胰島素敏感性、緩解代謝紊亂，並保護浦肯野神經元，延緩小腦退化與運動功能惡化。

研究同時發現，ATM的活性需精確調控。持續激活ATM會引發過度「合成代謝」，出現類似高胰島素血症（即糖尿病的常見病徵）的情況，反而導致體重增加和代謝失衡。

論文通訊作者、中大生命科學學院副教授周熙文教授表示：「在營養科學中，我們時刻強調不同年齡層、性別、生活模式，及健康狀況的個體，對各種營養有不同的需求。過往的臨床研究顯示，在幼兒期至青春期早期，高胰島素血症可被視為身體對生長激素引起的胰島素敏感性降低的一種生理反應，這對於促進整體生長和大腦發育不可或缺。然而，在一般情況下，高胰島素血症則是一種病理現象。是糖尿病前期的重要標誌，並與普通人群中超重和肥胖風險上升密切相關。這表明ATM的調控必須恰到好處。」

平衡「分解代謝」與「合成代謝」為健康之本

是次研究指出，代謝健康的關鍵不在於持續維持高或低的胰島素水平，而在於身體對胰島素信號具備動態調節的能力。健全的新陳代謝系統必須能夠在「分解代謝」（分解能量儲備）和「合成代謝」（構建及儲存能量）之間取得平衡，以滿足身體在不同生命階段和生理狀態下的需求：

• 在生長和發育期間：「合成代謝」對發展身體組織、大腦發育和維持整體生長極為重要。胰島素信號在激活這些合成代謝過程中起著關鍵作用。
• 在壓力或能量需求期間：「分解代謝」有助分解儲存的能量以滿足即時需求，健全的代謝系統能夠在需要時無縫切換到「分解代謝」。
• 當代謝靈活性失調時：A–T患者因胰島素信號障礙，長期處於「分解代謝」狀態，導致能量耗竭和神經退化；而在肥胖和胰島素阻抗的情況下，過度的「合成代謝」信號會促進脂肪儲存，導致代謝失調。

代謝健康對老齡化社會的重要性

周教授進一步闡明代謝靈活性對健康和衰老的深遠意義。她表示，研究團隊早前對超級百歲老人血液樣本進行分析，發現白血細胞胰島素敏感性可間接反映身體的整體代謝靈活性，是健康長壽的重要因素。此外，研究亦發現高胰島素血症和胰島素阻抗是老年期罹患癡呆症的重要風險因素。

是項研究在理解代謝與大腦健康之間的複雜關係中邁出了重要一步，揭示維持代謝靈活性­­的重要性——即是在「合成代謝」和「分解代謝」的狀態之間靈活切換的能力，是健康的重要基石。研究亦支持在不同生命階段，採用針對性的營養和代謝干預措施，以改善生長發育、預防代謝疾病及促進健康老化。

研究全文，請參閱：https://doi.org/10.1038/s41467-025-64360-8